Triển vọng phát triển ứng dụng công nghệ xạ trị dựa trên bức xạ neutron trong điều trị ung thư

Cũng theo số liệu của IARC, năm 2018, Việt Nam có khoảng 165.000 ca mắc mới và 115.000 ca tử vong do ung thư. Trong đó, ung thư não và các bệnh lý về não cũng được xem là loại bệnh ung thư tương đối thường gặp ở Việt Nam với tỷ lệ mắc chiếm 2,1%, xếp thứ 13 trong số 35 loại bệnh ung thư mắc phải ở Việt Nam và tỷ lệ tử vong chiếm 2,7%, xếp thứ 9 trong số 35 loại bệnh ung thư gây tử vong ở Việt Nam.

Tỷ lệ mắc mới (A) và tử vong (B) đối với các loại bệnh ung thư trên thế giới năm 2018.

Sự phát triển của y học thế giới cùng những tiến bộ của khoa học công nghệ đã mang lại nhiều phương pháp xạ trị ung thư đang được ứng dụng điều trị hiệu quả ngày nay, đồng thời cũng mở ra những phương pháp mới hứa hẹn những thành công trong thời gian tới, trong đó cần phải kể đến đó là phương pháp xạ trị dựa trên bức xạ neutron BNCT (Boron Neutron Capture Therapy). BNCT là phương pháp được sử dụng dựa trên phản ứng bắt neutron nhiệt (neutron có năng lượng ~0,025eV) của hạt nhân boron (¹⁰B), sau đó giải phóng bức xạ alpha (α) năng lượng cao, phạm vi tác dụng rất ngắn (cỡ µm) phá hủy trực tiếp tế bào ung thư mà gần như không gây ảnh hưởng đến tế bào lành xung quanh, điều này đặc biệt có ý nghĩa đối với ứng dụng điều trị khối u ở bộ phận quan trọng như vùng đầu não.

Bức xạ neutron và những nghiên cứu, thử nghiệm xạ trị lâm sàng

Sau khi neutron được phát hiện vào năm 1932, ba năm sau đó, vào năm 1935, các nhà khoa học gồm Taylor, Burcham và Chadwick đã chứng minh rằng hạt nhân ¹⁰B có khả năng bắt được neutron nhiệt để giải phóng hạt nhân ⁷Li, các hạt alpha và tia gamma. Đó gọi là phản ứng bắt neutron của ¹⁰B. Một năm sau, vào năm 1936, người đầu tiên đề xuất sử dụng nguyên lý của phản ứng này để điều trị bệnh ung thư là nhà khoa học Locher. Mặc dù phương pháp BNCT được đề cập từ năm 1936 nhưng đến năm 1951 các thử nghiệm lâm sàng để điều trị các khối u não đầu tiên sử dụng chùm neutron nhiệt mới được bắt đầu tiến hành tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và phòng thí nghiệm quốc gia Brookhaven ở New York.

Sau những thử nghiệm với kết quả không như mong đợi trong lâm sàng, đã có những nghiên cứu mới để cải thiện phương pháp, đó là phát triển hợp chất boron đánh dấu Na₂B₁₂H₁₁SH (BSH) trong những năm 1960 của hai nhà khoa học Soloway và Hatanaka. Năm 1968, phương pháp điều trị BNCT với những cải thiện tiếp theo của nhà khoa học Hatanaka được tiến hành thử nghiệm lâm sàng ở Nhật Bản, trong đó, sử dụng kết hợp công nghệ chẩn đoán hình ảnh cắt lớp vi tính (CT) và cộng hưởng từ hạt nhân (MRI) để xác định kích thước và độ sâu của khối u với độ chính xác cao hơn, kết quả lâm sàng cho thấy việc điều trị u não đã tương đối thành công.

Tiếp nối những thành công này, từ 1969 đến 1993, nhà khoa học Hatanaka đã tiến hành những thử nghiệm lâm sàng sử dụng phương pháp BNCT kết hợp với phẫu thuật để điều trị cho khoảng hơn 100 bệnh nhân, trong đó đa số là bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm. Hơn 100 bệnh nhân bị u thần kinh đệm được điều trị với bằng phương pháp BNCT đã có thời gian sống trung bình được cải thiện đáng kể, thời gian sống của bệnh nhân được kéo dài thêm từ 5 đến 15 năm và có xu hướng tăng lên đối với bệnh nhân mắc khối u ở phần ngoài của não, trong khi tuổi thọ trung bình của các bệnh nhân mắc loại u này trong điều trị thông thường là dưới 01 năm. Những kết quả đáng khích lệ này đã tạo ra sự quan tâm của cộng đồng khoa học và y khoa trên thế giới đối với phương pháp xạ trị BNCT, tạo tiền đề cho những hoạt động nghiên cứu, ứng dụng tiếp theo ở nhiều quốc gia trên thế giới như Mỹ, Hà Lan, Phần Lan, Mexico...

Nguyên lý của phương pháp xạ trị BNCT

BNCT là phương pháp điều trị ung thư dựa trên cơ chế phản ứng của bức xạ neutron nhiệt và hạt nhân của đồng vị boron (¹⁰B) có trong hợp chất đã được đưa chọn lọc vào trong các tế bào khối u trước đó. Bức xạ neutron nhiệt gây ra phản ứng hạt nhân, biến đổi hạt nhân đồng vị bền ¹⁰B thành hạt nhân ở trạng thái kích thích và sau đó phân rã tạo thành các sản phẩm phân rã gồm hạt α (He⁴, năng lượng 1,47 MeV), hạt nhân của đồng vị bền Li⁷ (năng lượng 0,84 MeV) và lượng tử gamma (γ, năng lượng 0,477 MeV) theo sơ đồ phản ứng:                                  

¹⁰B + n_th→ [¹⁰B]* → α + ⁷Li + γ

Hạt α và Li⁷ tạo thành sau phân rã mang năng lượng và có quãng chạy trung bình rất ngắn (cỡ µm) tương đương với đường kính của một nhân tế bào nên tất cả năng lượng của chúng đều được giải phóng bên trong tế bào khối u và nhờ đó tế bào khối u bị tiêu diệt với xác suất cao trong khi không gây ảnh hưởng đến các tế bào lành xung quanh. Chính bởi các hạt mang năng lượng cao nhưng lại tác dụng trên khoảng cách rất ngắn do đó chúng chỉ tác động trong phạm vi từng tế bào riêng lẻ và đó lại là những tế bào mang bệnh do hợp chất điều chế chứa ¹⁰B được đưa vào trước đó có đặc tính chọn lọc chỉ tập trung tại vị trí khối u.

 Trong phương pháp BNCT, đồng vị ¹⁰B được sử dụng do có tiết diện hấp thụ neutron nhiệt cao (σ = 3.837 barn), tức là có khả năng dễ dàng bắt neutron nhiệt để gây ra phản ứng; bức xạ neutron nhiệt lại ít ảnh hưởng đến các tế bào bình thường do tiết diện phản ứng của các nguyên tố ¹H;  ¹²C; ¹⁴N và ¹⁶O có trong mô tế bào rất thấp, chỉ tương ứng là 0,332 barn; 0,0034 barn; 1,81 barn và 0,00018 barn trong khi so với tiết diện phản  ứng của ¹⁰B là 3.837 barn. Bên cạnh đó, có thể thấy, phản ứng hấp thụ neutron nhiệt phụ thuộc vào thông lượng neutron nhiệt và nồng độ của hạt nhân ¹⁰B trong tế bào; thông lượng neutron càng lớn hay nồng độ ¹⁰B càng cao thì xác suất phản ứng sinh ra càng nhiều dẫn đến khả năng tiêu diệt tế bào càng cao.
 

Nguyên lý của phương pháp BNCT

Những yếu tố đóng góp quan trọng trong phương pháp xạ trị BNCT

Những nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng đã chỉ ra hai yếu tố đóng vai trò quan trọng trong phương pháp BNCT đó là hợp chất chứa boron và nguồn bức xạ neutron.

Hợp chất chứa boron

Hợp chất chứa boron là hợp chất gồm chất mang và hạt nhân ¹⁰B, trong đó cần phải đảm bảo chất mang đáp ứng sự tập trung boron một cách có chọn lọc đến khối u. Hiệu quả của phương pháp BNCT phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ boron, sự phân bố của chúng trong các tế bào khối u được nhắm mục tiêu và một trong những thách thức chính trong hoạt động nghiên cứu - triển khai (R&D) là làm thế nào để tăng cường sự phối hợp này.

Trong những năm qua, khoa học công nghệ đã đạt được nhiều tiến bộ đáng kể trong việc tối ưu hóa các hợp chất chứa boron và kiểm soát sự tích tụ của chúng trong tế bào khối u. BPA (4-dihydroxy-borylphenylalanine) được coi là đại diện cho thế hệ đầu tiên của hợp chất chứa boron sử dụng trong phương pháp BNCT, đại diện của thế hệ thứ hai của hợp chất chứa boron là BSH (sulfahydryl borane, Na₂B₁₂H₁₁SH) và trong thế hệ thứ ba của hợp chất chứa boron sử dụng bên thứ ba để phân bố các hợp chất boron, chủ yếu bao gồm một nhóm boron bền hoặc gắn kết thông qua một liên kết bền thủy phân. Đến nay, có một số tác nhân thế hệ thứ ba đã được nghiên cứu, chẳng hạn như các tác nhân antisense, polyethedral borane, carbohydrate, axit amin, liposome và gần đây, chất mang boron phổ biến nhất - boronophenylalanin (BPA) - được gắn nhãn flo-18 (F-BPA) đã được phát triển và ứng dụng thành công để theo dõi dược động học của BPA bằng công nghệ chụp cắt lớp phát xạ positron (PET), cho phép thu thập thông tin về khối u cũng như đánh giá sự tích tụ boron trong cả khối u và trong mô bình thường. Tuy nhiên, những thách thức vẫn còn được tiếp tục đặt ra khi mà hợp chất BPA đang được sử dụng hiện chỉ chứa một hạt nhân đồng vị ¹⁰B trên mỗi phân tử. Để phương pháp BNCT thành công hơn trong việc tiêu diệt các tế bào khối u, các hợp chất nhắm mục tiêu tế bào cần chứa số lượng hạt nhân đồng vị ¹⁰B cao hơn trong cấu trúc phân tử của hợp chất.

Nguồn phát neutron

Trong những thử nghiệm đầu tiên của phương pháp BNCT, bức xạ neutron nhiệt được sử dụng để chiếu trực tiếp. Tuy nhiên neutron nhiệt không thể xuyên sâu vào các khối u do khoảng cách đâm xuyên trong bề mặt mô chỉ khoảng 2,5 cm. Do đó, các neutron nhiệt chỉ thích hợp cho các phương pháp điều trị khối u trên bề mặt, chẳng hạn như điều trị bằng BNCT cho u hắc tố, các loại ung thư da. Để điều trị hiệu quả các khối u sâu bên trong não mà không cần mở hộp sọ, các neutron trên nhiệt (neutron có năng lượng 01eV - 10keV) đã được sử dụng để điều trị những khối u này thay vì các neutron nhiệt. Các neutron trên nhiệt có thể xâm nhập sâu vào mô ở độ sâu 3 - 6 cm từ bề mặt tiếp xúc. Khi bức xạ neutron trên nhiệt xâm nhập vào cơ thể, quá trình tương tác sẽ làm tiêu hao năng lượng và trở thành neutron nhiệt cho phép boron dễ dàng hấp thụ để tạo ra phản ứng.

Những nguồn phát neutron dành cho ứng dụng xạ trị BNCT bao gồm những lò phản ứng chuyên dụng cho BNCT, máy gia tốc phát neutron và thiết bị phát neutron sử dụng nguồn phóng xạ Cf²⁵². Đến nay, khả năng thử nghiệm lâm sàng của phương pháp BNCT vẫn còn những hạn chế và chỉ những lò phản ứng hạt nhân nghiên cứu là được dùng. Tuy nhiên, một lò phản ứng nghiên cứu còn sử dụng vào nhiều mục đích khác nên thường hay xảy ra tình trạng quá tải. Đồng thời, hầu hết những lò phản ứng nghiên cứu thường tương đối độc lập với cơ sở bệnh viện nên việc thử nghiệm lâm sàng gặp nhiều khó khăn. Bên cạnh đó, chi phí lắp đặt cho một hệ thống thiết bị BNCT sử dụng lò phản ứng tương đối đắt đỏ. Chính vì những điều này mà một số dự án nhằm thúc đẩy những nghiên cứu mới về việc thiết lập máy gia tốc dành cho BNCT trong bệnh viện đang được tiến hành.

Hệ thống máy gia tốc nuBeam xạ trị BNCT của IBA/Neutron Therapeutics (Mỹ)

Mới đây, nhằm hướng tới việc cải thiện điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư não, Cơ quan Năng lượng nguyên tử quốc tế (IAEA) và Đại học Okayama của Nhật Bản đã ký một thỏa thuận hợp tác trong khuôn khổ ba năm để tăng cường nghiên cứu - triển khai những ứng dụng tiến bộ trong công nghệ máy gia tốc dành cho phương pháp BNCT. Việc có thể tạo ra neutron từ máy gia tốc nhỏ gọn, cho phép lắp đặt trong bệnh viện và trung tâm nghiên cứu ung thư được coi là bước đột phá, mở ra thời kỳ mới cho phương pháp xạ trị BNCT.

Nếu một thập kỷ trước, phương pháp BNCT thường phải được thực hiện trong các lò phản ứng nghiên cứu thì mới có khả năng cung cấp cường độ và chất lượng cần thiết của chùm neutron để điều trị và việc phải tới một cơ sở phóng xạ có lò phản ứng ảnh hưởng không nhỏ đến sự chấp nhận của công chúng đối với liệu pháp này. Nhờ những phát triển trong công nghệ máy gia tốc và khả năng của các tùy chọn sản xuất neutron dựa trên máy gia tốc, hiện nay người bệnh có thể trải qua BNCT trong môi trường bệnh viện giống như trong các liệu pháp thông thường khác. Mặc dù vẫn còn những thách thức liên quan đến hoạt động ổn định của máy gia tốc công suất cao, công nghệ mục tiêu chuyển đổi proton sang neutron và vấn đề về đo đạc liều lượng neutron song các chuyên gia trên toàn thế giới vẫn đang miệt mài nghiên cứu hoàn thiện để có thể phổ biến công nghệ máy gia tốc phát neutron dành cho BNCT đặt tại các bệnh viện, cơ sở đại học y khoa hoặc trung tâm điều trị ung thư. Hiện tại, trên thế giới đang có 4 công ty phát triển và sản xuất công nghệ này gồm Sumitomo, Mitsubishi (Nhật Bản) và IBA/Neutron Therapeutics, TAE Life Sciences (Mỹ). Không lâu nữa trong tương lai gần, tất cả những bệnh nhân ung thư, đặc biệt là những bệnh nhân ung thư liên quan về não sẽ được tiếp cận phương pháp điều trị hiện đại này một cách dễ dàng như đối với các liệu pháp điều trị khác.